Invasores alienígenas atacam a Terra. Uma a uma, as grandes cidades do mundo caem, deixando Los Angeles como o campo de batalha para a última resistência da humanidade. Cabe a um sargento da Marinha e seu pelotão traçarem uma árdua batalha contra este inimigo poderoso, diferente de qualquer outro encontrado anteriormente.
Nick, Kurt e Dale estão cansados de receber ordens e abrem seu próprio negócio, de forma que eles mesmos sejam seus chefes. No entanto, quando a companhia começa a deslanchar, um investidor os engana e rouba a empresa. Sem ter como recorrer por meios legais, o trio decide partir para um ato desesperado: sequestrar o filho do investidor e, com o dinheiro do resgate, pagar a dívida contraída e manter a empresa.
A família Spengler retorna ao icônico quartel de Nova York, onde os Caça-Fantasmas originais atuaram em seus anos de glória. Quando a descoberta de um artefato antigo desencadeia uma força maligna, novos e antigos Caça-Fantasmas precisam se unir para proteger seu lar e salvar o mundo de uma segunda era glacial.