O governo nigeriano está falido e o país à beira de uma guerra civil. Na selva, o tenente A.K. Waters é responsável por liderar uma equipe de soldados na tentativa de resgate da doutora Lena Kendricks. Quando Waters e sua equipe localizam Kendricks, ela diz que não abandonará seus pacientes. A equipe provoca a ira das forças de Estados Unidos e Nigéria quando tenta proteger os refugiados.
Os atiradores de elite Brandon Beckett e Richard Miller recebem a tarefa de proteger um gasoduto da atividade de terroristas que pretendem realizar um ataque. A guerra faz um dos homens ser morto por um atirador fantasma inimigo que sabe exatamente onde eles estão. As tensões só crescem quando surge a suspeita de que o sistema de segurança do grupo falhou, levando todos a desconfiar que há um inimigo infiltrado entre eles.
A professora Jessica Martin é raptada por Ethan, um bandido cruel, e levada para um esconderijo remoto, onde encontra um celular quebrado. Infelizmente, quando tenta usar o telefone para entrar em contato com as autoridades, ela acidentalmente liga para Ryan, um estudante universitário. O jovem quer ajudar Jessica, mas ela não tem ideia de onde está.
Uma equipe de filmagem chega à Amazônia para fazer um documentário sobre a tribo shirishama. Guiados pelo misterioso Paul Sarone, o grupo descobre que está envolvido em uma perigosa caçada à serpente rara e gigantesca conhecida como Anaconda. O jogo vira quando o grupo percebe que o animal é inteligente e tem um plano bem elaborado para devorar um a um.