O governo nigeriano está falido e o país à beira de uma guerra civil. Na selva, o tenente A.K. Waters é responsável por liderar uma equipe de soldados na tentativa de resgate da doutora Lena Kendricks. Quando Waters e sua equipe localizam Kendricks, ela diz que não abandonará seus pacientes. A equipe provoca a ira das forças de Estados Unidos e Nigéria quando tenta proteger os refugiados.
Uma equipe de filmagem chega à Amazônia para fazer um documentário sobre a tribo shirishama. Guiados pelo misterioso Paul Sarone, o grupo descobre que está envolvido em uma perigosa caçada à serpente rara e gigantesca conhecida como Anaconda. O jogo vira quando o grupo percebe que o animal é inteligente e tem um plano bem elaborado para devorar um a um.
Xander Cage desiste de sua aposentadoria quando Xiang, um guerreiro alfa mortal, coloca suas mãos em uma arma indestrutível chamada de Caixa de Pandora. Xander recruta os melhores soldados do mundo para destruir o vilão e paralelamente tem que enfrentar uma resistência formada por governos corruptos de todo o mundo.