O leão Alex é o rei da selva urbana, a principal atração no zoológico de Nova York. Ele e seus melhores amigos - a zebra Marty, a girafa Melman e a hipopótamo fêmea Gloria - sempre viveram em cativeiro, felizes, com refeições regulares e um público para adorá-los. No entanto, Marty quer explorar o mundo e foge com a ajuda dos pinguins.
Milhões de pessoas desapareceram sem deixar vestígios e o caos tomou conta do mundo. Muitos acreditam que o governo está por trás de tudo, outros defendem que a Bíblia já havia previsto os desaparecimentos há milhares de anos. Desesperado por respostas em um mundo cheio de medo e mentiras, o jornalista Buck Williams decide ir até o fim dessa história, em busca da verdade e de salvação.