Barney e sua trupe de mercenários resgatam Doc, um dos integrantes do grupo, que estava preso há oito anos. Participando de uma missão, eles são surpreendidos quando reencontram Conrad, um comerciante de armas impiedoso, que Barney acreditava ter matado. Novos membros, mais jovens e mais rápidos, entram para equipe e um novo duelo começa.
O caçador Frank Walsh trabalha para alguns zoológicos dos Estados Unidos e dedica sua vida para proteger animais que capturou na Floresta Amazônica. Ele embarca em um navio cargueiro sem saber que está ao lado de Richard Loffler, um assassino que está sendo extraditado para os EUA em segredo, e, com isso, sua viagem passa a ter problemas.
Jimmy Tong é o simpático chofer do milionário Clark Devlin. Quando seu patrão sofre um acidente que o hospitaliza, Tong é enviado para a casa do milionário para resolver alguns assuntos quando, inocentemente, decide experimentar seu terno. O que Tong não esperava é que o terno de Devlin é computadorizado e dá a quem o veste uma série de poderes. O chofer acaba se envolvendo em uma intriga internacional de espionagem que o coloca ao lado da bela Del Blaine, sua mais nova parceira.
Gru muda radicalmente sua vida e se dedica às filhas Agnes, Edith e Margo, deixando de lado os tempos de vilão. Ele só não contava que seu passado fosse responsável pelo seu recrutamento pela Liga Antivilões para salvar o mundo na companhia da agente Lucy. Juntos, eles precisam localizar o criminoso que roubou a fórmula PX41 e Gru desconfia que seu antigo concorrente El Macho possa ser o responsável.
Em uma perigosa tarefa para recuperar plutônio roubado, Ethan Hunt opta por salvar sua equipe em vez de completar a missão. Com isso, armas nucleares caem nas mãos de agentes altamente qualificados e que pertencem a uma rede mortal que deseja destruir a civilização. Agora, com o mundo em risco, Ethan e sua equipe da IMF são forçados a aliar-se a um obstinado agente da CIA.