Um assassinato no museu do Louvre em Paris e pistas enigmáticas em alguns dos quadros mais famosos de Leonardo DaVinci levam à descoberta de um mistério religioso. Por mais de dois mil anos, uma sociedade secreta guarda informações que, se descobertas, poderiam comprometer o cristianismo. Robert Langdon, um professor especialista em simbologia e história, se envolve na investigação.
O Dr. Otto Octavius é transformado em Doutor Octopus quando uma falha em uma experiência de fusão nuclear resulta em uma explosão que mata sua esposa. Ele culpa o Homem-Aranha pelo acidente e deseja vingança. Enquanto isso, o alter ego do herói, Peter Parker, perde seus poderes. Para complicar as coisas, o seu melhor amigo odeia o Homem-Aranha e sua amada fica noiva.
Krypto, o Supercão e Superman são melhores amigos e inseparáveis, compartilham os mesmos superpoderes e lutam contra o crime lado a lado em Metrópolis. No entanto, quando o Homem de Aço e o resto da Liga da Justiça são sequestrados, Krypto deve convencer um grupo desorganizado de animais a dominar seus próprios poderes recém-descobertos para uma missão de resgate.