Vinte anos após a sua última aventura, os bem-intencionados, porém não muito espertos, melhores amigos Harry Debi e Lóide Christmas partem em busca da filha perdida de Harry, enquanto Lóide tenta conquistar a sua mais nova paixão. No caminho, eles reencontram diversos personagens do passado e precisam aprender a lidar com responsabilidades para as quais nenhum deles está preparado.
O caçador Frank Walsh trabalha para alguns zoológicos dos Estados Unidos e dedica sua vida para proteger animais que capturou na Floresta Amazônica. Ele embarca em um navio cargueiro sem saber que está ao lado de Richard Loffler, um assassino que está sendo extraditado para os EUA em segredo, e, com isso, sua viagem passa a ter problemas.
A colisão de um ônibus espacial faz com que um vírus penetre em seus destroços, mudando todos que entram em contato. A psiquiatra Carol Bennell e seu colega Ben Driscoll descobrem que a epidemia ataca quando as vítimas dormem, fazendo com que fiquem insensíveis. À medida que a epidemia se espalha, fica cada vez mais difícil saber quem está infectado e, para sobreviver, Carol precisa ficar acordada o maior tempo possível para que possa encontrar seu filho.
O caçador Frank Walsh trabalha para alguns zoológicos dos Estados Unidos e dedica sua vida para proteger animais que capturou na Floresta Amazônica. Ele embarca em um navio cargueiro sem saber que está ao lado de Richard Loffler, um assassino que está sendo extraditado para os EUA em segredo, e, com isso, sua viagem passa a ter problemas.